Proses sintesis Omarigliptin Intermediate CAS 951127-25-6

Omarigliptin perantaraan nombor CAS 951127-25-6, juga dikenali sebagai CPo3604-01, molekul formula molekul: C16H19F2NO4, berat molekul: 327.32, proses sintesisnya adalah seperti berikut:
31.2g NaOH dibubarkan dalam campuran air dan metanol, penyejuk etanol disejukkan kepada 0 ℃, dan selepas 30 minit, 57.3 ml 2,5-difluorobenzaldehid dan 42.6 ml nitromethane telah dibuang ke bawah. Selepas tindak balas, Campuran telah dinetralkan dengan asid asetik, diaduk dengan etil asetat, dan lapisan organik dibasuh berturut-turut dengan larutan natrium karbonat dan air garam, dikeringkan pada natrium sulfat anhidrat, ditapis dan tertumpu untuk memberikan 2-nitro-1 (2, 5- 112 g difluorophenyl) -ethanol, yang kemudiannya dirujuk sebagai perantaraan I.
100g perantaraan saya dibubarkan dalam 200ml aseton dan disejukkan kepada 0 ℃, reaksi Jones 90g ditambah dropwise, suhu larutan reaksi dikekalkan pada 3 ℃, selepas tindak balas selesai, larutan reaksi disejukkan ke bawah 0 ℃ dan 50 ml isopropanol ditambah dropwise untuk memusnahkan lebihan. Reagent Jones, ditapis dan dibasuh dengan aseton, penapis dan cecair cuci digabungkan, disejat ke kekeringan untuk memberikan cecair berminyak hijau yang jelas, yang disejukkan dalam mandi ais, dan 1 L air sejuk ditambah untuk mendakan pepejal putih, yang telah ditapis dan dibasuh dengan air dan kering untuk memberikan 2-nitro-1 (2), 5-difluorophenyl) -acetaldehyde 62.3 g, yang kemudiannya dirujuk sebagai II pertengahan.
50,85 ml 1,3-dichloro-2-propanol dan 54.7 g daripada II pertengahan dibubarkan dalam DMF, dan 176 g Cs2CO3 ditambah ke dalamnya, dan bertindak balas pada 25 hingga 30 ℃ selama 4 jam, dan cecair tindak balas telah ditapis , dan residu dibasuh dengan diisopropil eter. Filtrat dituangkan ke dalam 1.75 L / 1 N asid hidroklorik sejuk, dan diekstrak dua kali dengan 850 ml isopropil eter. Ekstrak itu dibasuh dengan air garam tepu, dan lapisannya dipisahkan. Pelarut telah tersejat untuk kekeringan. Campuran dibasuh dan dikeringkan untuk memberi 37.1 g 2- (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hidroksitetrahydro-pyran, yang kemudiannya dirujuk sebagai pertengahan III.
35.6g pertengahan III dibubarkan dalam 125ml metanol, 16g NaBH4 ditambah dalam kelompok dalam masa 30 minit, suhu dikawal pada 0-5 ° C, dan campuran diaduk pada 0-5 ° C selama 30 minit selepas penambahan, kemudian 0.5L / 6N HCl ditambah dropwise untuk menamatkan tindak balas. 1.05L air ais, diaduk pada 0 ℃ dan dicetuskan sebagai pepejal putih, ditapis, dibasuh dengan air dan kering untuk memberikan 2- (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyranose.Solid yang diperolehi di atas telah ditambah kepada 92 ml isopropanol, dipanaskan hingga 92 ℃ untuk dibubarkan, dan kemudian perlahan-lahan didinginkan untuk mendakan trans 2- (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro- Pyran, ditapis, dicuci dengan isopropanol, dikeringkan untuk memberikan produk trans 16.9 g. Filtrat tertumpu kepada kekeringan. Residu digabungkan dengan THF. Pelarut telah disejat untuk memberikan diastereomer (13.4 g). Rawatan dengan isopropanol dengan kaedah yang diterangkan di atas memberikan 7.4 g trans-2 (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran. Menambah 100 ml isopropanol kepada 24.3 g trans-2 (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran yang diperolehi di atas dua langkah, pemanasan hingga 90 ℃ untuk dibubarkan, dan kemudian disejukkan ke suhu bilik, direkristalisasi, ditapis, dicuci dengan isopropil alkohol dan dikeringkan untuk memberikan 21.5 g trans-2 (2,5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hidroxytetrahydro-pyran, di bawah Merujuk sebagai IV pertengahan.
20.7 gram perantaraan IV dibubarkan dalam 100 ml metanol, ditambahkan kepada reaksi tekanan tinggi, 3 g pemangkin Raney Ni ditambah, hidrogen diganti, tekanan H 2 adalah 2.5 MPa, 40 ℃, dan tindak balas telah ditapis 3jam, dan penapis telah dikeluarkan untuk mendapatkan trans-2. - (2,5-Difluorophenyl) -3-amino-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran 18.7 g, selepas ini dirujuk sebagai V. pertengahan
10.5 g asid tartaric D (-) dibubarkan dalam 100 ml metanol, dan campuran 17 g perantaraan V dan 59.5 ml metanol ditambah dengannya, diaduk pada 25 ℃ selama 15 jam, ditapis, dibasuh dengan metanol dan dikeringkan , dan pepejal yang diperolehi telah refluks dalam 119 ml metanol. 1 jam, perlahan-lahan sejuk hingga suhu bilik dan kacau selama 15 jam. Padu itu ditapis lagi, dicuci dengan metanol dan dikeringkan untuk memberikan 14.2 g tart. Garam asid tartaric yang diperolehi dibubarkan dalam 200 ml pelarut campuran asetonitrile dan air, 10 g Na2CO3 ditambah dalam bahagian pada 25-30 ℃, larutan reaksi disejukkan kepada 0-5 ℃, dan 15.3 g Dewan adalah tambah lagi. Setelah kacau selama 2 jam, asetonitril disuling, dan penyelesaian sisa disuling. 150 ml air ais ditambah dan diaduk selama 30 minit, dan pepejal ditapis dan dibasuh dengan air dan kering untuk memberikan pepejal putih (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -5-hydroxytetrahydro-2H -pyran- 11.7 g asid tert-butil 3-carbamat, selepas ini dirujuk sebagai VI pertengahan.
10 g VI perantaraan dibubarkan dalam 50 ml diklorometana, dan 6 g CrO3 ditambah ke atasnya, dan campuran diaduk pada suhu bilik selama 3 jam, dibenarkan berdiri, dan lapisan dipisahkan. Fasa organik digabungkan dan dicuci dengan 10% Na2S2O3, air, dan air garam. Fasa organik dikeringkan di atas natrium sulfat anhidrat dan disejat ke kekeringan untuk memberikan perantaraan Omarigliptin.
Spesifikasi kualiti N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -AkbaMic asid 1,1-diMethylethyl ester CAS 951127-25 -6 adalah jumlah kekotoran ≤1.0%, satu kekejaman tunggal ≤0.50%, kehilangan pada pengeringan ≤0.50%.

Thera. Kategori : Anti Diabetes

Cas No .: 951127-25-6

Sinonim : CPo3604-01; tert-butil [(2R, 3S) -5-oxo-2- (2,5-difluorophenyl) tetradihydro-2H-pyran-3-yl] -2- (2,5-difluorophenyl) -5-oxotetrahydro-2H-pvran-3 yl] carbaMate; tert-butil (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -5-oxotetrahydro-2H- pyran-3-yl) carbaMate; N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -Alat Karbohidrat 1,1-diMethylethyl ester; Produk NaMe: MK-3102 intermediate; Omarigliptin inter.

Formula molekul : C16H19F2NO4

Berat molekul: 327.32

Assay: ≥98.%

Rupa: Padat Kristal Putih

Penyimpanan : normal

Pembungkusan : Pembungkusan yang layak dieksport

Lembaran Data Keselamatan Bahan : Tersedia berdasarkan permintaan

Berkaitan Perantaraan:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -AkbaMic acid 1,1-diMethylethyl ester 951127-25-6

2) 2- (Methylsulfonyl) -2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazole, CAS 1280210-80-1,